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克痹康治疗类风湿关节炎研究
张克洲
（西安阎良630风湿病医院 西安 710089）
摘 要 新研制的抗风湿中药制剂克痹康药酒，是一个依据中医药理论组方，经过剂型及制备工艺的研究，确定适宜剂型，优选最佳制备工艺，研究出可行质量标准的新制剂。动物药效学试验表明，它具有显著的抗炎作用、免疫抑制作用和镇痛作用。急慢性毒性试验表明，该药是安全的，可长期服用。研究100例用克痹康进行治疗的类风湿关节炎病人，剂量每次6～10ml，每日二次，早晚饭后口服，临床观查关节炎性指标、有关实验室指标，结果疗效显著，大多数患者服药4～7天见效，临床总显效率80%，总有效率96%。治疗后关节疼痛、肿胀、晨僵、功能受限等显著改善（P<0.01），治疗前后CRP、ESR有显著性差异（P<0.01），治疗前后血尿素氮、黄疸指数、转氨酶、白细胞、血小板等无显著差异（P>0.05），副作用小而轻。可望对类风湿关节炎等关节炎的治疗提供一个见效快、效果好、副作用小的新的中药制剂。
关键词 类风湿关节炎 克痹康药酒 实验研究 临床研究
类风湿性关节炎（RA）是一种原因不明的以关节病变为主的常见病，属中医痹症范畴，是一种治疗棘手、致残率高的顽症，被喻为：“不死的癌症”。目前中西医对该病的治疗尚无满意的方法。因此，寻求一种安全高效、使用方便，能以防治结合治疗RA的新的中药制剂，以解除患者痛苦，减轻社会负担是非常有现实意义的。克痹康药酒是西安阎良630类风湿医院张克洲院长根据中医关于RA的病机，在前人治疗痹病经验的基础上，依据中医理论，结合现代中药药理研究结果，优选治疗RA的适宜剂型，研制的治疗该病的纯中药制剂，通过该专科医院、西安医科大学、陕西省中医药研究院、陕西省医院及山东、山西、河南等省的风湿病专科对全国24个省的近5000例患者的治疗，反复临床验证，疗效显著，具有明显的消肿、去僵、止痛作用，平均4～7天见效，临床总显效率80%，总有效率96%，深受广大风湿病患者欢迎，是目前国内治疗RA的较理想药物。现将有关实验及临床研究报告如下。
实验研究
一、制剂研究
为了使该药能更好地发挥复方的整体优势，提高疗效、提高生产率、方便服用、利于贮存，对该制剂进行了剂型及制备工艺的研究。依据痹病的病机，以及祖国医学传统治痹多用酒剂的经验，结合酒具有行气血、止疼痛、消淤血、助药势、引药归经、补偏救弊、增强药效的特点，以及其为良好溶媒，且久贮不坏便于服用，故剂型定为酒剂。通过对不同种提取方法的实验及应用“二水平、四因素”正交实验，优选出克痹康药酒的最佳制备工艺。
二、质量标准的研究
用薄层色谱法试验，对方中君药及主要臣药的主要成分进行鉴别，余略。
三、主要药效学研究结果
实验材料：克痹康药酒由西安阎良630风湿医院提供；实验动物由西安医科大学实验动物中心提供，LCR小白鼠，体重18～22g，雌雄各半；雄性SD大鼠，体重200±20g。其它实验对照药品、实验试剂、实验仪器和实验方法略。
1. 对实验性关节炎的作用
（1）对大鼠佐剂性关节炎的作用。
①对佐剂性关节炎原发病变的影响。
克痹康大、中、小三个剂量对大鼠佐剂性关节炎原发性足跖肿胀有明显的抑制作用，与常水组比较，P<0.01。
②对佐剂性关节炎继发病变的影响。
克痹康三个剂量组均可明显抑制佐剂性关节炎非致炎侧足跖肿胀，与常水组比较，P<0.01。
（2）对大鼠蛋清性关节炎的影响。
克痹康三个剂量组均可明显抑制蛋清性关节炎的足跖肿胀，与常水组比较，P<0.01。
（3）对其它炎症的作用
①对大鼠棉球肉芽形成的影响。
克痹康三个剂量组能不同程度地抑制棉球肉芽肿的形成，但与常水组比较无显著差异，P>0.05。
②对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响。
克痹康大、中剂量组能明显抑制腹腔毛细血管通透性，与常水组比较，P<0.01。
2. 对免疫功能的影响
（1）对小鼠耳廓皮肤迟发型超敏反应的影响。
克痹康大、中剂量组能明显抑制小鼠耳廓皮肤迟发型超敏反应，与常水组及雷公藤甲素比较，P<0.01。
（2）对小鼠网状内皮系统吞噬功能的影响。
克痹康大、中剂量组能明显抑制小鼠网状内皮系统吞噬功能，与常水组比较，P<0.01。
（3）对小鼠白细胞游走的影响。
克痹康对小白鼠白细胞游走无明显影响，与常水组比较，P>0.05。
3. 镇痛作用
克痹康三个剂量组可明显减少小白鼠扭体次数，与常水组比较，P<0.01。
总之，通过上述实验可以看出，克痹康具有明显的抗炎、免疫抑制（能抑制小鼠耳廓皮肤迟发型超敏反应及抑制小鼠网状内皮系统吞噬功能，但对白细胞游走无影响，表明其对免疫系统的某些环节有抑制作用）和镇痛作用，为其治疗类风湿关节炎提供了药理学依据。
四、急性毒性实验
1. 材料和方法：略。
2. 结果：用Bliss法计算LD50为13.3g/kg，相当于临床日剂量的221倍。
五、慢性毒性实验
实验材料：动物由西安医科大学实验动物中心提供，SD大白鼠100只，雌雄各半，6～8WK龄，体重104±10g；克痹康药酒由西安阎良630类风湿医院提供。实验方法略。
1. 血液学检查
克痹康三个剂量组（相当于临床日剂量的5倍、20倍、50倍）对大鼠血液学指标（红细胞、血红蛋白、血小板、凝血时间）无明显影响，与常水组比较，P>0.05。
2. 对血液生化指标的影响
克痹康三个剂量组对谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、总胆固醇、尿素氮、肌苷、葡萄糖等生化指标无影响，与常水组比较，P>0.05。
3. 病理组织学检查
病理组织学检查用药90天后各大鼠的心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、胸腺、子宫、卵巢、睾丸、前列腺、胃、十二指肠等，未发现异常，与常水组比较，P>0.05。
4. 恢复期检测
各组用药90天后的剩余大鼠（雌雄各4只）停止给药，正常饲养观察两周，检测上述血液、生化、病理学指标，结果克痹康三个剂量组的血液学指标、生化指标、病理组织学检查均未发现异常，与常水组比较，P>0.05。
总之，克痹康给大鼠长期用药无明显毒性，可以预计在临床用量条件下是安全的，可长期应用。
临床研究
一、资料和方法
一般资料：100例按美国风湿病学会（ARA）诊断标准确诊的RA，其中男18例，女82例，男女之比1∶4.5，年龄最大71岁，最小18岁，平均44.2岁，病程最短2月，最长36年，平均7.4年。早期病例34人，占34%（34/100）；中期病例42人，占42%（42/100）；晚期病例24人，占24%（24/100）[1]（根据1985年11月“全国中西医结合治疗风湿寒病学术座谈会”制定的分期标准分-期）。
本组病例除1例未治疗过外，余99例均治疗过。99%的服过非甾体类抗炎剂，85%的服过中药，73%的服过激素，43%的人服过雷公藤片，疗效均不满意。其中有17例因长期服用激素产生严重副作用而不能减量和停药。
临床资料：100例病人中治前有关节疼痛100例，共2038个关节；有关节肿胀88例，共1874个关节；有晨僵感99例；有关节功能受限67例，共1276个关节；生活部分或完全不能自理者26例；行走困难或不能走者55例。发病关节以发生率多少依次为：手（82）、腕（74）、膝（67）、踝（66）、肘（51）、足（49）、肩（38）、颞颌（16）、颈椎（15）、腰椎（11）、胸锁（8）关节以及坐骨结节、耻骨、足跟等。
实验室检查：化验62人的RF，阳性42例，阳性率68%；其余各项化验结果见表Ⅱ；经关节X线检查，骨质疏松68例，关节间隙变窄79例，关节有骨质破坏34例，关节融合20例，有增生7例，正常12例；心电图不正常20例，占20%。
治疗方法：给予“克痹康”药酒成人6～10毫升，小儿2～4毫升，早晚饭后口服，治前服用非甾体抗炎剂者，在服本药见效后逐渐减停；治前服用中药者停服；治前服用激素者，本药起效后逐渐撤减。病情好转后配以适当的关节功能锻炼。服药1～2月时判定近期疗效。
注意事项：孕妇及哺乳者禁服；有严重溃疡病者禁用；酒精过敏者慎用。
疗效评价标准：（1）临床缓解：关节肿痛消失，晨僵消失，功能恢复正常或显著改善，血沉正常或明显下降；（2）显效：关节肿痛明显减轻，功能明显改善，血沉有下降；有效：关节肿痛或晨僵、功能有进步，血沉有下降或无改变；无效：服药1月各项指标均无好转。
二、治疗结果
见效时间：服药后最快当天见效，最慢14天见效，平均4.1天见效。绝大多数病人在服药第4～7天见效，关节肿痛及晨僵开始减轻，尤其以肿胀及晨僵减轻最快。
疗效：早期病人临床缓解率53%、显效率41%，总计显效率为94%；中期病人缓解率23%、显效率60%，总显效率为83%；晚期病人缓解率0，显效率54%，总显效率为54%；临床近期总有效率为96%，见表Ⅰ。
治后症状体征改善情况：治后疼痛消失53例，明显减轻39例，疼痛关节减少1205个，减轻853个；治后关节肿胀消失49例，明显减轻33例，肿胀关节减少1049个，减轻776个；治后关节功能受限消失27例，改善27例，功能受限关节减少498个，减轻793个；治后晨僵消失53例，明显减轻36例，减轻9例；26例生活不能自理者，治后有22例恢复了生活能力；55例行走困难或不能者，治后有48例行走正常；治前17例依赖激素，治后15例停掉了激素。经统计学处理，治疗前后均有显著性差异，P<0.01（X2值检验）。见表Ⅱ。
治疗前后化验检查：治疗前后尿素氮、黄疸指数、转氨酶、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白值等无显著性差异，P>0.05（t检验）；治后大部分患者的血沉明显下降，与治前比较有显著差异，P<0.01，见表Ⅲ；治疗前后C-反应蛋有显著性差异，P<0.05。治疗后类风湿因子转阴少数，无显著性差异，P>0.05。见表Ⅰ。
表Ⅰ “克痹康”治疗RA分期疗效与总体疗效
项目例数临床缓解显效有效无效总有效
例数%例数%例数%例数%例数%
早期3418531441260034100
中期4210232560512254095
晚期240013549372592291
合计100282852521616449696
表Ⅱ “克痹康”治疗RA的临床变化（n=100）
项 目治前例数治后例数X2值P值
疼 痛1004772.11<0.01
晨 僵994669.18<0.01
肿 胀883951.76<0.01
活动受限674014.65<0.01
行走困难或不能55753.86<0.01
生活不能自理26418.98<0.01
CRP阳性（n=27）21143.98<0.05
RF阳性（n=62）42370.87>0.05
表Ⅲ “克痹康”治疗RA前后实验室检查比较
项 目例数治疗前治疗后t 值P值
黄疸指数
（Ⅱ）6239.8±1.1339.5±1.060.39>0.05
转氨酶
（UKAT/L）630.28±0.130.28±0.140.33>0.05
尿素氮（mmol/l）605.16±2.705.40±2.540.45>0.05
白细胞
（×109/L）947.22±1.187.04±1.730.53>0.05
血红蛋白（g/l）100134.5±13.9135.5±14.20.53>0.05
血小板计数（×109/L）1001.44±45.3143±45.20.17>0.05
血沉（mm/lh）10060.13±28.0240.94±27.988.91<0.01
副作用：治疗过程中个别患者出现了胃部不适感，经对症治疗可缓解，未见有其它不良反应，个别症状较重者停服药5天左右，同时对症治疗缓解，可再次服药而不出现副作用。
三、分析讨论
1. 克痹康的疗效
类风湿性关节炎是一种以关节病变为主的慢性自身免疫性疾病，属中医痹证范畴，目前国内外尚无特效疗法。通过临床治疗观察，该药治疗类风湿性关节炎效果显著，能较快的减轻患者关节的晨僵、肿胀及疼痛，平均4.1天见效，从资料中不难看出其明显的镇痛、消肿、缓解晨僵、恢复功能的作用。临床总有效率96%，显效率80%。经治疗大多数患者增快的血沉在1月内下降并恢复正常，c-反应蛋白阳性的多数患者治疗后转阴，由于观察时间在1月左右，仅有少数病人类风湿因子转阴，如果服药观察时间更长一些，会有更多病人类风湿因子转阴的。该药对早中期病人的疗效优于晚期，对肿胀、晨僵、疼痛的改善优于对功能的改善。
本组病人中17例长期服用激素，治后有15例停用，1例减量，说明该药可替代类固醇，对那些长期服用激素产生严重副作用而难以停用者，使用本药后多数可减量至撤除，这是目前许多抗风湿药所不具备的优点。对长期服用各种中西药效果不佳者，以及那些顽固难治者，服用后多能取得好的疗效。因此，只要掌握好适应症，不失为治疗类风湿的一种较理想药物。
2. “克痹康”治疗RA的机理
类风湿性关节炎是一种自身免疫反应导致关节炎症改变的疾病[2]，药理实验研究证明“克痹康”具有显著的抗炎作用、免疫抑制作用、镇痛作用[3]，而这也正是其治疗RA的药理基础。
3. “克痹康”对其它自身免疫性疾病的治疗
在临床治疗中发现，该药不但对类风湿病有好的治疗效果，还对“强直性脊柱炎”、“幼年类风湿病”、“硬皮病”、“牛皮癣性关节炎”、“系统性红斑狼疮的关节痛”也有较明显的治疗效果，更加说明了该药对免疫的抑制或调节作用。贺氏报道用克痹康治疗强直性脊柱炎50例，效果明显，平均6天见效，临床总显效率64%，总有效率96%[4]；治疗幼年类风湿病50例，也有很好的治疗效果，临床总有效率98%，缓解率70%；也曾治疗硬皮病3例、系统性红斑狼疮2例均有明显效果。目前上述疾病的治疗主要依赖激素，长期服用副作用多而重，如能以该药代替治疗或辅助治疗，可望提高疗效并减少激素的副作用，为这类疾病治疗提供一个效果可靠、高效、副作用小、使用安全的新的较理想的治疗手段。
4. 副作用
本药的不良反应比较少而轻，主要是胃部不适，对症处理或少量用药可缓解，也有的坚持用药后可耐受，未有因不良反应而不能用药者，服药过程中尚未发现对重要脏器有损坏的病例，治疗前后肝功、肾功、血色素、血小板计数、白细胞计数等无显著差异（P>0.05），因此该药还是安全的，与不良反应较多的其它抗风湿西药相比，该药的副作用是少而轻的。
5. 中西医结合是治疗RA的最佳手段
西医对RA的治疗，除激素外，只起到短期的解热止痛作用，很难治本，而且难以维持疗效，没有一个较满意的治疗手段。但西医对RA的诊断、分期、病理机制的研究、实验室检测，疗效观察指标等比中医可靠准确。中医从宏观症状体征上诊断RA，而西医从宏观症状体征到微观的化验指标及X线指标均可诊断RA。中医理论治疗RA（痹证），从宏观上可取中药的活血通络、逐瘀止痛、祛风散寒之功效，从微观上可取某些中药的抗炎作用、止痛作用、免疫调节作用，因此用西医对RA从宏观到微观的认识理论来指导中医对RA从宏观到微观治疗是可取的，也即把中医宏观上的“辨证论治”与西医微观上“辨因论治”结合起来治疗RA是有意义的。
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